發(fā)布時間：2025-12-16
近期，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院潘光錦課題組在Nucleic Acids Research發(fā)表了題為“METTL3 and METTL14 determine human neural fate specifications”的研究論文。該研究系統(tǒng)闡明了 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復合物 METTL3/METTL14 調(diào)控人神經(jīng)細胞命運特化的關(guān)鍵作用。
METTL3和METTL14組成的經(jīng)典RNA甲基轉(zhuǎn)移酶復合物催化mRNA和一些非編碼RNA的N6腺苷甲基化（m6A），調(diào)控RNA代謝過程，從而影響基因表達。以往研究表明，METTL3和METTL14在胚胎發(fā)育和多種疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其在人類神經(jīng)細胞特化過程中的具體功能尚不清楚。
研究人員的最近研究表明，METTL3/METTL14缺失會損害核仁完整性，并導致人胚胎干細胞（hESCs）完全喪失自我更新能力（Nat Comms，2024）。因此，研究人員采用針對METTL3和METTL14的可誘導基因敲除系統(tǒng)，系統(tǒng)性地探究其在人類神經(jīng)發(fā)生過程中的功能。研究證實，METTL3或METTL14的缺失會嚴重損害人胚胎干細胞向神經(jīng)祖細胞（NPCs）的分化。此外，可誘導的METTL3或METTL14缺陷型神經(jīng)祖細胞表現(xiàn)出長期增殖能力缺陷，且無法分化為神經(jīng)元。這些結(jié)果表明，METTL3和METTL14在神經(jīng)細胞命運的連續(xù)特化過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。
進一步，研究人員探索METTL3和METTL14調(diào)控人神經(jīng)細胞命運特化的分子機制。研究人員發(fā)現(xiàn)在人神經(jīng)干細胞中，METTL3結(jié)合神經(jīng)基因位點和染色質(zhì)重構(gòu)復合物相關(guān)基因位點，包括BAF復合體（Brg/Brm相關(guān)因子）組分，進一步促進這些位點的染色質(zhì)可及性和基因表達。過表達BAF復合體酶活亞基BRM，能夠成功挽救METTL3缺失引起的所有神經(jīng)源性缺陷（包括神經(jīng)祖細胞生成受損、長期增殖能力下降及神經(jīng)元分化失敗），由此建立了METTL3/METTL14與染色質(zhì)重塑之間的直接關(guān)聯(lián)。
本研究系統(tǒng)論證了METTL3和METTL14作為關(guān)鍵表觀遺傳因子，確保人神經(jīng)細胞發(fā)生過程中神經(jīng)祖細胞的保真性及其神經(jīng)元分化潛能的完整性。重要的是，本研究揭示了METTL3/METTL14與染色質(zhì)重構(gòu)機制在精準指導人神經(jīng)細胞命運過程中的重要協(xié)同作用，這為了解人類神經(jīng)細胞發(fā)育過程提供了全新視角，并對相關(guān)疾病的研究具有重要意義。
潘光錦研究員和單永禮副研究員為論文的共同通訊作者，張燕琪博士、張繼天博士、林槐嵩碩士為論文的共同第一作者。該研究工作由中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、中國科學院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學與健康中心等單位合作完成，并得到了國家重點研發(fā)計劃、中國科學院、國家自然科學基金委、中國科學院青年創(chuàng)新促進會、廣東省及廣州市科技計劃等項目的資助。
圖1??METTL3和METTL14調(diào)控人神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵作用
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