發(fā)布時間：2025-11-24
近期，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院發(fā)表了題為“USP7 restricts lineage potency in human embryonic stem cells through modulating mTOR activity”的研究論文。該研究揭示了一種限制人多能干細胞發(fā)育潛能的關鍵因子——去泛素化酶USP7，并闡釋其通過去除mTOR 蛋白上非經(jīng)典K63多泛素化修飾，從而調控 mTOR 活性的全新機制。
細胞發(fā)育潛能限制
哺乳動物胚胎發(fā)育起始于受精卵，隨后經(jīng)歷連續(xù)的譜系分化，最終形成完整個體。在早期胚胎發(fā)育中，細胞第一次命運分離發(fā)生在囊胚期，由全能性（totipotent）細胞分化為胚胎內(nèi)的內(nèi)細胞團(ICM)和胚外的滋養(yǎng)外胚層(TE)。ICM細胞雖保留分化為機體所有細胞類型的潛能，但向滋養(yǎng)外胚層等胚外組織（ExE）的發(fā)育潛能受到限制。的確，來源于ICM的體外培養(yǎng)人胚胎干細胞（human embryonic stem cells，hESCs)屬于多能性（pluripotent）細胞，展示有限的胚外組織潛能。這種從全能性向多能性的轉變標志著細胞譜系發(fā)育潛能的限制，然而其內(nèi)在決定機制尚不明確。
刪除USP7，細胞潛能被釋放
研究人員首先發(fā)現(xiàn)，USP7缺陷的人胚胎干細胞表現(xiàn)出較強的單細胞存活能力。將這些細胞在擬胚體培養(yǎng)基中培養(yǎng)可形成擬胚體結構，隨后，當它們被轉入不含特定形態(tài)發(fā)生素的囊胚培養(yǎng)基（IVC）后，可自發(fā)形成類似囊胚的結構并表達胚外譜系（ExE）標志物，相比之下，野生型人胚胎干細胞無法呈現(xiàn)類似囊胚的結構也不表達胚外譜系標志物。進一步地，研究人員將這些類囊胚結構的聚集體進行貼壁培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)其能夠產(chǎn)生胚外的滋養(yǎng)層亞類細胞—絨毛外滋養(yǎng)層細胞和合體滋養(yǎng)層細胞，同時還形成了卵黃囊腔和羊膜腔典型胚胎腔結構。這些結果表明，USP7就像人胚胎干細胞發(fā)育潛能的“剎車”，限制了它向胚外組織發(fā)育，即敲除USP7解除了人胚胎干細胞的胚外譜系發(fā)育限制，并具備了模擬早期植入后胚胎發(fā)育、形成復雜胚胎樣結構的能力。
背后的機制：mTOR信號的調控
研究人員進一步探索USP7限制胚外潛能的作用機制，發(fā)現(xiàn)USP7敲除后，mTOR蛋白上的非經(jīng)典K63泛素鏈無法被去除，從而導致mTOR蛋白磷酸化水平上升，并增強mTOR信號通路活性，這使得細胞內(nèi)蛋白翻譯水平上調，尤其是多能性標志物的蛋白水平增加，最終導致人胚胎干細胞的胚外譜系限制被解除。簡而言之，USP7通過去除非經(jīng)典的K63多泛素化而減弱mTOR活性，進而限制人胚胎干細胞的胚外發(fā)育潛能。
綜上，研究團隊鑒定了USP7介導的非經(jīng)典K63泛素化去除這一關鍵內(nèi)源機制，闡明了其如何限制人胚胎干細胞的胚外譜系發(fā)育潛能。同時，研究也暗示蛋白翻譯控制在早期細胞命運決定中發(fā)揮著至關重要的作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了細胞發(fā)育潛能限制的多維調控，而且有助于優(yōu)化模擬體外胚胎早期發(fā)育過程的培養(yǎng)體系。
潘光錦研究員和單永禮副研究員為論文的共同通訊作者，邢琦博士、李菲博士、碩士生馮瑤為論文的共同第一作者。該研究工作由中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、中國科學院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學與健康創(chuàng)新中心等單位合作完成，并得到了國家重點研發(fā)計劃、中國科學院、國家自然科學基金委、中國科學院青年創(chuàng)新促進會、廣東省及廣州市科技計劃等項目的資助。
圖1 USP7通過調節(jié)mTOR信號通路調節(jié)胚胎干細胞發(fā)育潛能
附件下載：
